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《极简新药发现史》


本资料所属分类: 科技 医学 药学 更新时间:2019年3月16日 如不能下载,请查看怎样下载

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《极简新药发现史》[gxpblog.com].pdf
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gxpblog.com电子书 本书按历史时间顺序,沿着新药发现的脉络,不但介绍了新药从偶然现象、科学实验、临床治疗中被发现,还阐明部分新药发现的合作形式、上市途径,勾画出跨国制药企业伴随新药发现而不断扩张的发展路径。将基础研究、创

中科院院士陈凯先作序力荐、众多行业大咖联袂推荐

名人推荐

医海寻涯,药山觅路,漫长的医药史上,创新是不变旋律,一个个新药就是医药学界在无止境探索时留下的一座座灯塔。推荐本书。

——沈洪兵,南京医科大学校长


从历史到现实,从摸索到探索,从单一到综合,本书很好地概括了新药发现的历史历程,很好地展现了新药发现过程中的偶然与必然,对今天的新药探索很有启发。

——鲁先平,深圳微芯生物科技有限责任公司总裁兼首席科学官


本书内容翔实,生动描述了生物医药探索、创新的典故。是一本学习现代药物发现历史的必备参考书。

——邵黎明,复旦大学药学院教授、中组部千人计划专家


做药如做人,发现问题,创新性解决矛盾,是成为优秀人才的必要因素;也是药物发现,发明,应用于人类发展史的重要基础和全过程。简史不简,启示莫多!

——周新华,中组部千人计划专家、嘉和生物药业有限公司首席执行官、沃森生物副总裁。


随着新药研发成本攀升、失败率增大,对药物创新和研发的产出率提出了更高要求和更严峻挑战。本书通过一百多个药物发现案例,揭示了药物发现的客观规律和价值规律,对当代科学界、工业界和投资界以很多启示和指导。

——芮国忠,中国医药科技成果转化中心主任、全国生物医药产业集群(园区)协同创新联盟秘书长


众多新药的发现,是近代科学兴起的重要组成部分。本书不但介绍了众多的新药发现创新案例,而且从近代科学发展的角度,阐述了新药发现过程中,新兴科学思想如何冲破旧的观念束缚,促使生命科学在短短一百多年的时间内发生了翻天覆地的变化。深入地说明了,新药发现对于人类历史有极为重要的意义。

——杨青,药明康德集团执行副总裁、首席运营官


本书显而易见地把新药研究从传统经验发现,到现代化学、生物学及综合研究过程的具体新药案例呈献给读者,对现代新药研发具有启迪和指导意义,同时也彰显中华民族在人类进程中对新药研发的贡献,相信未来中国必定会在新药发现更显贡献力。相信这会是一本优秀读物,阅读本书会给新药研发工作者重要的启示,也为普通读者揭开新药研发的神秘面纱。

——陈春麟,上海美迪西生物医药股份有限公司创始人,中组部千人计划专家


本书不仅仅是一本精彩的创新故事集。作者将基础研究、创新成果、产品市场有机地融合在一起,再现了近150个新药发现的历史。随着一次次思维火花迸发,一个个新药犹如一面面旗帜,被插在攀登科技高峰的路途上。高山仰止,更美的风景在最前沿。

——王喆,上海长森药业董事长,中组部千人计划专家


技术转移的最高境界,是把创新思维从技术方转化至应用方。本书中大量新药成果转化案例,值得每一个技术经纪人细细品悟。

——史志东,114产学研协同创新服务平台创始人

作者简介

作者:彭雷


彭雷,医学硕士,长期从事生物医药领域研究、成果转化工作,热心社会科技创新系统与全民知识传播体系研究。现供职于上海东方美谷、上海奉贤生物医药产业基地院士专家服务中心,着力于促进区域产学研创新环境。

目录

第1章近代新药发现:从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起001

从人痘到牛痘(近代免疫学的发轫):天花疫苗的发现003

引领潮流的伯明翰月光社与早期麻醉剂的发现(一氧化二氮、乙醚、氯仿)008

睡梦之神与英雄——吗啡和海洛因的发现013

染料工业先驱发现可待因014

最早的滴眼液阿托品015

治疗痛风的秋水仙碱和治疗疟疾的金鸡纳(奎宁)017

陈克恢发现麻黄碱的抗哮喘作用020

抗心衰药物洋地黄与早期药理学的建立022

硝酸甘油:诺贝尔的师兄的贡献025

瘴气理论的衰落与苯酚在手术消毒中的应用026

粗心的助手帮助巴斯德发现鸡霍乱疫苗033

两个小男孩与狂犬病疫苗的发现034

参考文献036

第2章伴随药理学完善而渐兴起的新药发现038

第一个安眠药:水合氯醛038

解痉催眠药巴比妥:GMP(良好生产规范)的推手040

阿司匹林——百年名药的“罗生门”041

局麻药可卡因与弗洛伊德(精神分析学家)失之交臂045

局麻药普鲁卡因是美国的抢仿品046

科赫门下“三杰”与白喉抗毒素047

花柳病终于有救了:埃尔利希团队发现“神奇子弹”砷凡纳明050

切除术、结扎术与胰岛素的发现052

从科研助手到领军人物:贝斯特在肝素发现中独当一面056

非那西丁与扑热息痛(对乙酰氨基酚):从辉煌到低谷的互换058

第一个磺胺类抗生素:百浪多息060

从溶菌酶到青霉素:新药发现需要有准备的头脑063

原来风湿不是感染:可的松的发现与激素产业爆发068

参考文献071

第3章第二次世界大战前后的新药发现073

美国的拿来主义:阿的平、氯喹等抗疟药物的发现073

人体会对药物起作用:抗心律失常药普鲁卡因胺的发现076

师生关系从合作到敌对:链霉素的发现078

四环素新药的发现和四环素诉讼:药企与政府对抗082

从抗抑郁药到抗结核药:异烟肼的新疗效085

抗生素短杆菌肽与诺贝尔奖技术——分配色谱法086

从小女孩创口培养分离得到的抗生素杆菌肽088

美国伊利诺伊州农场和南美委内瑞拉土壤中都发现的氯霉素089

菲律宾土壤中发现的红霉素090

河水中的抗菌物质:头孢菌素的发现091

“二战”中德军的明星药:镇痛药物哌替啶(杜冷丁)094

又为美国做嫁衣:德国合成的镇痛药美沙酮095

一名博士生发现的经典麻醉剂:利多卡因095

从降血压到治疗精神分裂:利血平的发现096

从抗过敏药到治疗精神病药:氯丙嗪的发现098

杨森制药的起家产品:氟哌啶醇099

从抗结核到抗抑郁:异烟酰异丙肼的发现100

从催眠到镇静再到抗抑郁:丙咪嗪的发现102

电击动物模型与抗癫痫药物苯妥英钠的发现103

甲苯丙醇对动物安定作用的启示:镇静药安宁

(甲丙氨酯)的发现104

被遗落在实验架上一年的重磅新药:氯氮

(苯氮类药物)的发现106

出自诺贝尔奖获得者之手:第一代抗组胺药

(芬苯扎胺、美吡拉敏)的发现108

获得销售分成的新药:苯海拉明109

从抗过敏药到晕车药:茶苯海明的发现110

病毒发现者、培养者均获诺贝尔奖,除了疫苗发现者:

脊髓灰质炎疫苗的发现111

病毒发现者亲自主导疫苗开发:麻疹疫苗的发现118

从毒气到化疗药物,生化战争的副产品:氮芥的发现119

肿瘤是不治之症?叶酸类似物甲氨蝶呤的发现121

源于天然植物的降糖药:癸烷双胍123

利尿药项目的失败产品:降糖药苯乙双胍125

被遗忘二十余年的葡萄糖吞噬者:二甲双胍的发现126

参考文献127

第4章维生素的发现130

营养素缺乏还是细菌致病:在爪哇国(岛)发现的维生素B1130

饮食实验确证了糙皮病病因:维生素B3(烟酸)的发现133

后发现的A因子被列为维生素族第一位:维生素A的发现136

荷兰猪动物模型的贡献:维生素C的发现140

动物肝脏中发现的维生素B12144

晒太阳可以治病:维生素D的发现147

参考文献152

第5章新药发现的黄金时代153

从治疗伤寒到降糖:第一代磺脲类降糖药的发现(氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等)153

引发出血的甜叶草:抗凝血药华法林的发现155

口服避孕药的前生今世157

来自文莱:万古霉素的发现164

本可成为世界第一:我国发现的去甲万古霉素165

走向医学应用的物理学:放射性药物的发现166

战争致用工紧张,女科学家抓住机会获得诺贝尔奖:嘌呤结构类似物的发现(6—巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤和别嘌呤醇)172第一个明确的受体拮抗剂:抗心绞痛药普萘洛尔的发现175

再接再厉,布莱克用药物构效理论发现胃溃疡治疗药西咪替丁179

从抗微生物制剂到利尿药:汞剂被氯噻嗪类药物替换181

细胞电生理作用研究的意外现象:抗肿瘤药顺铂的发现182

从降糖茶到抗肿瘤药:长春碱的发现184

沈宗瀛发现非甾体抗炎药吲哚美辛185

从“冷宫”出来的“香饽饽”:抗炎药布洛芬的发现186

从助孕剂到乳腺癌治疗金标准药的曲折历程:他莫昔芬的发现188

开发肿瘤药时的意外发现:抗病毒药物碘脱氧尿苷(碘苷)的发现191

一对师生发现的两个抗病毒药:阿巴卡韦和阿昔洛韦192

从废品中发现的抗肿瘤药物:鬼臼酰乙肼及相似药193

山德士公司自己开发上市:环孢素A的发现195

参考文献195

……

第6章当代抗微生物药物和抗肿瘤药物的发现198

第7章当代的药物发现245

第8章现代生物药的发现291

结语323

序言

前 言

在古代,人们对药物的寻找、加工和应用,始终处在一个

天然经验、简单技术水平上的阶段。虽然大部分药物来自植物

和它们的简单提取物,并且药物研究对于植物学和动物学的发

展有一定帮助,但对于大部分疾病,特别是传染病,医生们束

手无策。

近代科学应用于新药开发后,以疫苗为代表的生物药出现,

使得包括天花在内的令人闻之色变的传染病被攻克,大大提高

人类健康水平。有机合成药物也开始从化学、染料工业中独立

出来。新药也伴随着近代科学体系的形成而不断涌现。

全球知识传播体系伴随地理大发现和商品贸易形成,国家

创新系统随着专利保护不断完善,使得现代医药领域在短短百

年间出现分属数百个系列的数千个新药。这一波澜壮阔的新药

发现历史使得整个人类社会出现了翻天覆地的变化。当代人可

能会偶尔感慨,为什么眼下的医院连治个感冒也这么困难?但

了解到新药发现的历史后,我们就能够明白以医药为代表的科

学技术、工业体系乃至人们的观念取得了何等的进步!同时也

认识到全球知识传播体系的形成和国家创新系统的建设是何等

重要!

笔者在制药企业工作时便开始整理新药发现方面的资料,

后来经常与院士、专家、留学人员接触,从他们那里得到了许

多宝贵的资料,并陆续发表了一些文章。

IV

极简新发现史

虽然有介绍医药发展史的专业著作,但随着更多文献资料

公开,一些新药发现与以前所述有所不同,且国外的新药发现

专著不能及时与中国人见面。笔者一直在做这方面的尝试,并

在科学网实名博客上发表了一些关于新药发现的文章,得到了

读者的积极反馈,于是决心整理成册,以期为当代新药发现提

供借鉴,也使更多的人了解新药发现的辉煌历程。

本书并未采用其他类似读物中常用的按照不同治疗类别分

类叙述药物发现的模式。因为这种模式仅适合药物受体理论确

立以后, 世界卫生组织(World Health Organization,WHO)

正式建立解剖学治疗学及化学分类系统(ATC 代码系统,

Anatomical Therapeutic Chemical Classification System), 新药

发现才开始按照不同类别发展。所以本书采用了历史视角的架

构与药物分类叙述结合的模式,以案例总结为主线,中间分阶

段总结伴随新药发现而建立起来的现代科学体系,以及相应的

工业体系。从而能够把波澜壮阔的新药发现史更加生动地呈现

出来,让读者了解新药发现在人类历史上具有多么重要的意义!

作 者

2017 年10 月

文摘

1章

近代新药发现:从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起

近代科学以前,新药发现多是偶然性的,以天然植物药为主,加工过程也简单。我国最早的药学著作成书于秦汉时期,托名神农氏编著的《本草》,其中多种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验,所谓的“神农尝百草”也同时存在,但更重要的是在患者身上看到疗效,而使用麻黄治疗哮喘就来自这本书的贡献【 1】。

人们就是通过这种不断尝试的方法,发现了最早的药物。公元前 5世纪,古希腊医生希波克拉底( Hippocrates,前 460—前 370,编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》( Hippocratic Oath),其记载从柳树皮提取的苦


希波克拉底雕像


Heinrich Herman Koch,1843—1910)等人,还建立起了微生物学及细菌分类学,为抗生素(抗锥虫病的砷剂、抗梅毒的 606、抗细菌的磺胺)的大量发现打下了基础。基于此,我们的新药发现就从天花疫苗说起。

从人痘到牛痘(近代免疫学的发轫):天花疫苗的发现

天花,英文 smallpox,意指小疹,相对于梅毒(great pox)而言。前者的病因是天花病毒,后者的病因是梅毒螺旋体。古代人们不知道二者病因,因为天花主要患者是小孩子,梅毒这种性病主要传染成人,就有了这样两个名称。

这两种疾病的不同点是,天花患者如果能够康复,便可得到终身免疫力。美国首位总统乔治·华盛顿年轻时得过天花。而我国清朝的康熙皇帝,因为得过天花,而被选为皇位继承人。梅毒与天花不同,患者如果没有相应的药物治疗,度过潜伏期后会进行性发病。晚清的同治皇帝,19岁去世,清朝皇室的官方说法是得了天花,这一说法获得后来的一些历史和医学研究支持,但许多人怀疑他得了梅毒。

天花疫情虽然有几千年的历史,但世界各地的发病情况不同,只是 16世纪开始,随着人类活动的世界化,天花才开始肆虐。18世纪,英国移民把天花带到了澳大利亚,最终传遍整个世界【2】。天花病毒可通过接触传播、呼吸道传播,从而引发恶性传染病,并且天花病毒对外界环境的抵抗力强,可以在患者痂皮和用过的被服上生存数月或更久。

中国从唐宋时代就有记载预防天花的种痘法,具体方法是:用棉花蘸取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中,或将痘痂研细,用




种人痘接种方法英文是 variolation,因为天花的拉丁名称是 variola。

通过预防的方法,使人们摆脱了以往无法治疗的传染病,是近代医药学的最大成就。疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。但最初的天花(人痘)接种方法并未涉及病毒培养等方面,而且全凭经验接种,效果不好,还会导致个别接种者死亡。

在社会对天花接种如此关注的氛围中,一些医生注意到牛痘与天花的关系,并有人进行了相应的牛痘接种以预防天花。西方人有喝牛奶的习惯,英国乡村还有一些专门的挤奶工,多是女性。她们在为患有牛痘的牛挤奶后,有可能感染牛痘病毒,使她们手上长出痘疹。许多人都注意到一个现象:得过牛痘的人不会得天花。英国军队也做过调查,发现骑兵部队中天花的发病率要明显低于其他军种。于是后来就发展了接种牛痘的免疫方法,即牛痘天花疫苗。

天花疫苗成为人类第一种疫苗有其必然性,其中一个重要的原因是,在动物之间有一种与天花病毒类似的传染病病毒——牛痘病毒。它在啮齿类动物之间特别容易传播,也会从动物传染到人。但是,这种牛痘的毒性弱,一般只引起人手上起一些痘疹,并会自愈。在动物身上,牛痘比起牛瘟这种在 2011年绝迹的传染病危害轻得多。

1765年,英国医生约翰·费卫斯特(John Fewster)在伦敦医学协会发表一篇文章,探讨了得过牛痘的人获得了对天花的免疫力。在 1790年以前,至少有 6个人发现了这一现象,不止一人使用牛痘病毒接种的方法预防天花,但都没有发表相关




1800年,这一成果被欧洲大部分国家得知,并被传播到美国。詹纳把这种牛痘接种方法称为 vaccination,因为牛的拉丁文是 vacca。后来巴斯德提议,用 vaccination作为所有免疫的名称。

虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法,但社会普遍对此持反对态度。甚至还有一种观念认为接种牛痘长大后会变成牛。另外,按照詹纳提出的一种方法,一人接种牛痘后,可以用生出的痘疹直接接触另一人的方法接种牛痘。但这种人与人直接接触法有传染梅毒的风险。后来,经过不断的完善和总结方法,到 1840年,英国政府开始免费为民众实施牛痘接种免疫。

英国微生物学家悉尼·阿瑟·蒙克顿·科普曼(Sydney Arthur Monckton Copeman,1862—1947)在参与疫苗接种评价和优化时,提出把相应的牛痘样品放在 50%甘油三醇里,这样可以使疫苗产业化,而不必再现场制备、接种。这种方法在 1899年被英国政府公开推广【4】。

后因微生物学和显微镜的进步,观察到疫苗中存在细菌的情形,于 1925年又出了相应的灭菌政策。提供天花疫苗的厂家使用多样的动物感染牛痘,有普通牛、羊、水牛,个别还用细胞培养或者鸡蛋胚胎培养法。20世纪 40年代末期,英国微生物学家莱斯利·哈罗德·科利尔(Leslie Harold Collier, 1921—2011)开发出一种热稳定的冻干粉剂,在疫苗的悬液中加入 0.5%的苯酚和 5%的蛋白胨,混合物可以保护疫苗在冷冻干燥过程中保持稳定。并在未来半年内保持免疫力。1960年代,惠氏公司(Wyeth,于 2009年合并到了辉瑞(P.zer)公司)的本杰明·鲁宾(Benjamin Rubin)发明了一种分叉针,用于接种时浅表皮肤划擦。




氧化二氮还引发了医学上麻醉药的使用。这种气体是他在铁屑中加入少量硝酸,然后加热制得的一种无色无味气体。

当时氢气、氧气等多种气体被发现和制备,引起了英国化学家托马斯·贝多斯(Thomas Beddoes,1760—1808)的兴趣。他在 1986年左右到达巴黎游学,与拉瓦锡成为朋友。当时很多人提出吸入某种气体可以治疗某种疾病等观点。贝多斯也计划研究各种气体对疾病的治疗效果,他还试验用牛呼出的气给患者,观察是否有疗效,结果引起当时很多人的反感。


月光会成员集会。月光会是一个致力于技术革新和科技发展的地方性学会组织,影响深远

引自:http://lowres-picturecabinet.com.s3-eu-west-1.amazonaws.com/43/ main/36/114918.jpg

他邀请蒸汽机发明者瓦特为他制造了几种生产和储存气体的设备,并与瓦特一起发表了相关的结果。普里斯特利、詹姆斯·瓦特(James Watt,1736—1819,发明了瓦特蒸汽机,为英国工业革命做出了突出贡献)和贝多斯三人都是伯明翰月光会(Lunar Society of Birmingham)成员,所以他们在研究中能




Taylor Coleridge, 1772— 1834,英国湖畔派诗人),都试用过这一气体。并且很快,这一气体成为社会流行文化的一种,人们称之为笑气,因为它在一些人身上可以引起难以控制的狂笑,成为人们在各类宴会场合寻欢作乐的道具之一。

1844年 12月 10日,美国 29岁的牙科医生霍勒斯·威尔士( Horace Wells)和他的妻子一同到康涅狄格州的哈特福德去看一次舞台表演,表演者让一名观众吸入笑气,这名观众大笑大跳,就连碰伤腿流血都没有受任何影响。威尔士问他伤口感觉,对方说一点儿也不疼。第二天,威尔士就使用笑气,让助手给自己拔牙,亲身体验了笑气麻醉效果。现代第一个麻醉药正式应用于临床。

查尔斯·托马斯·杰克逊( Charles Thomas Jackson, 1805— 1880)是一位美国医生和科学家,研究涉及医学、化学、矿物学、地理学等。他闻名科学界是由于卷入了几项争议,而争议通常是以这种形式出现:有人宣布自己最早发现了某种现象、作用或发明了某物后,杰克逊就立即宣布自己才是最早发现的人,其中包括:硝化棉的发现[发明者克里斯蒂安·弗里德里希·尚班( Christian Friedrich SCH.nbein)],电报的发明[发明者塞缪尔·芬利·布里斯·摩尔斯( S


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